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黃波:腫瘤種子細胞的“荒原獵人”
發布日期:2018-05-29

黑色T恤、短發,眼前的黃波看上去十分干練。找尋腫瘤細胞的“種子”,是這位中國醫學科學院基礎醫學研究所副所長這些年一直在忙的事。

在實驗室,常能看到他“緊盯”著一場又一場“戰役”——免疫細胞T細胞“圍剿”腫瘤細胞,這是免疫相關學科的基礎實驗。戰后復盤,在關注廝殺焦點之外,黃波琢磨起常被忽視的“敵方殘兵”——T細胞殺不死的腫瘤細胞。

為了搞清楚那些生命力頑強的腫瘤細胞,黃波用排查法逆流而上,找到腫瘤細胞的初始狀態——腫瘤種子細胞。近一年來,這些成果刊發在《自然通訊》《臨床研究期刊》等多個國際期刊上。

用結果說話,要做第一個發現者 

“腫瘤種子細胞就像蟻后和蜂王,可以散播腫瘤?!痹諢撇ǖ氖笛槭依?,腫瘤種子細胞在顯微鏡下簇成一個個球體,像極了鉆石?!壩捎謁可?、不活動、還容易‘變身’,所以腫瘤種子細胞很難找?!?/font>

1993年,在取得湖北醫科大學醫學學士學位后,黃波進入武漢科技大學醫學院擔任助教。之前的臨床經歷,讓他在研究時格外關注實際案例?!襖?,有患者其他部位被測出乳腺上皮細胞癌變,但其乳房并未發現腫瘤?!被撇ㄋ?,其實這給科研人員發現腫瘤細胞提供了線索。

在研究大量相關案例的基礎上,黃波提出了一個大膽的假設:有些腫瘤細胞休眠了,而它們正是潛伏著的腫瘤種子細胞。但這一假設卻遭到了質疑。

面對質疑,黃波決定用實驗成果說話。他要從人體全部1013個細胞中找出傳說中能分化、能休眠、能致瘤的腫瘤種子細胞,做“第一個發現者”。

于是,他用逆向思維排查“戰場”,發現那些T細胞殺不死的腫瘤細胞不增殖,“狀態和休眠很像”。

研究中,需要大量的腫瘤種子細胞以備實驗之用,但這種細胞很難保存,稍不留神就分化了。如何才能讓它“永葆青春”呢?

2008年,在華中科技大學醫學院工作的黃波偶得了一種特別的方法?!澳翹?,該院兼職教授汪寧在講生物機械力,提出用物理的方法控制細胞的生命活動?!被撇ㄋ?,這在當時像是“天方夜譚”,之前從沒聽說過。但他沒有抗拒新理念,“我和汪寧聊了整整一下午,之后一直保持聯系?!?/font>

多年后,那個無心插柳的下午,給了黃波“招安”腫瘤種子細胞的利器?!跋赴私郵芑Х腫擁男藕?,還接受力的信號?!被撇ㄋ?,生命活動的基礎物質蛋白質的構象變化可以通過化學反應,也可以用力直接“扭轉”。

前期的積累,讓黃波團隊擁有了其他人沒有的優勢。他的團隊和汪寧教授團隊一起模擬體內細胞所處的環境,發明了三維纖維蛋白軟膠,以此用作細胞培養基質。通過基質的軟硬調節,團隊便可“拿捏有度”地控制細胞的分化、增殖等生命活動。

利器在手,黃波團隊最終找到了不分裂、代謝低的休眠腫瘤種子細胞。

拷問機理,從零開始解密“黑盒子” 

“罪魁”被俘后,黃波便開始了“審訊”和“拷問”工作?!凹熱皇竊諍蚑細胞的‘廝殺’中進入了休眠狀態,那肯定是T細胞釋放了什么東西啟動了它的休眠程序?!被撇ㄋ?。

抗腫瘤免疫反應中最重要的是γ干擾素,它已被證明能啟動腫瘤細胞的自殺程序?!澳敲此懿荒芷舳琢魷赴男菝叱絳蚰??”帶著這樣的疑問,黃波團隊開始了驗證工作。

團隊從正反兩方面進行試驗:封閉掉“格斗”中T細胞釋放的γ干擾素,發現休眠的腫瘤種子細胞可以生長;去掉T細胞,直接用γ干擾素作用腫瘤種子細胞,發現它進入了休眠狀態。

那么,這個休眠程序是如何被啟動的?黃波將這種啟動機制假設為“生命起源時所具有的本能”?!白畛醯南赴塹ハ赴?,它們在地球原始環境中面臨兩重危害:一是病原體的攻擊,一是有毒化學品的攻擊?!被撇ɑ乖魷赴摹吧嬲秸?,戰爭有3種結局:細胞消滅入侵者、被殺或休眠。

“雜志審稿人回復時問我,你是怎么想到的?”黃波回憶說,當時專家們也不解“一切為何會如此巧合”。

黃波卻不以為意,在他的理念中,生命體是一個有著嚴密邏輯的整體。能理得清這個邏輯的研究者,才能發現“真相”?;撇ㄋ?,腫瘤種子細胞繼承了原始細胞的休眠能力,為了防止有毒化學品攻擊,它啟動了防毒機制、進入休眠狀態,保存實力、伺機再動。

為了搞清楚防毒機制,一直研究免疫信號通路的黃波,跨界到毒理信號通路,開始尋找線索?!癆hR(芳香族碳氫化合物受體)存在于原始細胞的胞漿里,是最早感受到有毒化學物質的轉錄因子?!被撇ㄋ?。

受體牽引出通路,經過反復試驗,黃波團隊重現了整個過程:在腫瘤組織中,T細胞釋放的γ干擾素進一步激活IDO-Kyn-AhR(中毒相關通路),進而誘導腫瘤種子細胞進入休眠狀態?!岸雜謖庋幕?,現在講起來頭頭是道,但當初探索時面對的完全是一個‘黑盒子’?!被撇ㄋ?。

結合熱點研究,把腫瘤細胞堵在半道 

“現在,我會在很多學術會議上作演講,將這些發現介紹給學術界,但大家接受起來還是需要一個過程?!本」苣貿雋艘讕?,也明確了機制,但這一理論對學界來說還是一種“震動”。休眠機理相關文章投到《腫瘤細胞》時,編輯表示“休眠”仍是一個假說,不便刊登。文章后被轉投到《自然通訊》并被接納。

理論不被接受,這沒有打擊黃波團隊的自信,他們決定從熱點研究入手,與當下火爆的PD-1(免疫檢查點抑制劑)治療結合起來?;撇ㄋ?,雖然PD-1很熱,但它的發生機理是什么,此前學界并沒有答案。

“T細胞打來一拳,腫瘤細胞又打回去,”黃波邊說邊揮起拳頭,仿佛目擊了“廝殺”的全過程。順著這個思路,團隊繼續追蹤,發現T細胞的“出拳”不僅促使腫瘤種子細胞進入休眠狀態,也進行了“反擊”。

談到這些基礎研究的應用前景,黃波充滿自信?!癙D-1抗體治療法是在‘終點’堵截,治療復雜、風險很大;我們的方法卻可以在中途阻斷腫瘤細胞?!彼?。

(  責任編輯:人才辦)
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